История создания варфарина
Альбер Камю
Сложно представить современную медицину без антикоагулянтов. Эти препараты назначаются при различных ситуациях и состояниях, когда у пациента возникает риск образования тромбов или возникновения жизнеугрожающих состояний, связанных с тромбозами. Одним из таких антикоагулянтов является варфарин. Предлагаем вместе окунуться в историю его создания.
Первый препарат, дикумарол, вещество, вызывающее «болезнь сладкого клевера» у крупного рогатого скота, был выделен Гарольдом Кэмпбеллом и Карлом Паулем Линком в 1941 году. Было доказано, что это вещество способно снижать вязкость крови за счет увеличения ПВ (протромбинового времени).1,2
Вскоре после этого в клинике Мейо начались клинические исследования.
К сожалению, повсеместное внедрение исследования ПВ не привело к единообразному и безопасному дозированию пероральных антикоагулянтов из-за невозможности стандартизации тромбопластина в ПВ, а также результатов, т.е. времени (секунды), процентной активности, процентного индекса и соотношения. Однако, лабораторный мониторинг ПВ вскоре доказал свою важность.2
История варфарина
В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар, определил, что коровы употребляли в пищу гниющий силос из донника (разг. — сладкий клевер), который содержит в себе мощный антикоагулянт. Сено из гниющего клевера и приводило к развитию заболевания.4
Шофилд разделял нормальные и гниющие стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кроликов, которые поедали нормальные стебли, не изменялось, а кролики, получавшие гниющие стебли, умирали от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами клевера дал схожий результат.3
В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. установил, что донник резко снижает уровень протромбина. В течение следующих нескольких лет у многочисленных аналогичных веществ обнаруживали те же антикоагулянтные свойства.6
Антикоагулянтное вещество из гниющего донника не удавалось выделить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревалась выделить из гниющего сена вещество, вызывающее кровотечение, и описать его.
Потребовалось 5 лет, чтобы удалось получить всего 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее был начат проект по извлечению 1,8 г рекристаллизованного антикоагулянта втечение 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3’-метиленбис- (4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом.7
Синтезированный дикумарол был полностью идентичен естественному агенту (извлеченному из донника), вызывающему кровотечения у животных, что подтверждало полученные результаты. Сам по себе кумарин (при гниении которого и получался дикумарол) не влияет на свёртывание крови, но может быть сначала метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, адалее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином.8
Дикумарол
Дикумарол был первым лекарственным средством из класса пероральных антикоагулянтов и уже в 1941 году был применен у нескольких пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Карл Линк продолжил работу по научному поиску, и в 1948 ему и его коллегам удалось синтезировать и запатентовать более сильное антикоагулянтное средство, названное варфарином.
Это название (англ. warfarin) происходит от аббревиатуры WARF (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation) + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином. Так как К. Линк не был врачом, он не смог сразу оценить значимость синтезированного вещества для клинической медицины, поэтому варфарин сначала был зарегистрирован как яд для грызунов.5,9
После события в 1951 году, когда призывник армии США безуспешно пытался покончить жизнь самоубийством, приняв очень большую дозу крысиного яда (в составе которого был варфарин), но был спасен в госпитале, где ему своевременно был введен витамин К, уже тогда известный как специфический антидот10, исследования антикоагулянтной активности варфарина были возобновлены, и было обнаружено, что он значимо превосходит по эффективности дикумарол, и в 1954 году он был одобрен для медицинского использования у людей.
Интересно, что точный механизм нарушения синтеза витамина К, вызванный приемом варфарина, оставался неизвестным еще многие годы, вплоть до 1978 года.11 Одним из первых известных лиц, получавших варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр, которому в 1955 году варфарин был назначен после перенесенного инфаркта миокарда.9
